Karel De Gucht is sinds zijn studentenjaren actief in de liberale beweging, onder andere als voorzitter van het Liberaal Vlaams Studentenverbond.

Reeds op 26-jarige leeftijd (in 1980) wordt hij Europees parlementslid. In 1994 werd hij lid van de Belgische Senaat als provinciaal senator van de provincie Oost-Vlaanderen, wat hij bleef tot in 1995. Bij de eerste rechtstreekse verkiezingen voor het Vlaams Parlement van 21 mei 1995 werd hij verkozen in de kieskring Sint-Niklaas-Dendermonde. Ook na de volgende Vlaamse verkiezingen van 13 juni 1999 bleef hij Vlaams volksvertegenwoordiger tot juni 2003. Op 20 juni 2000 werd hij in de plenaire vergadering van het Vlaams Parlement gehuldigd voor zijn 20 jaar parlementair mandaat.

In 1999 wordt hij voorzitter van de VLD en bij de volgende federale verkiezingen maakte hij de stap van het Vlaams parlement naar het federaal parlement. 

Hij dient als Belgisch minister van Buitenlandse Zaken van 2004 tot 2009, vicepremier van 2008 tot 2009, en als Europees commissaris voor internationale samenwerking, humanitaire hulp en crisisrespons van 2009 tot 2010. 

Van februari 2010 tot oktober 2014, als Europees commissaris voor Handel, speelt hij een centrale rol bij het onderhandelen, afsluiten en beheren van verschillende Europese vrijhandels- en investeringsovereenkomsten wereldwijd.